话说这世间万物，与人类渊源深厚者可谓比比皆是。但当中令我们受惠最深的，当推酵母。

自从几千年前，古人类开始用野生酵母菌种发酵食物以来，人类就开始调教酵母菌至今。这种真菌成了人类文明的支柱之一，从啤酒到面包，再到丹贝（印尼发酵食品）和鱼露，制造出种种美味。

自科学家完成酵母基因组的测序以来，近20年间，这种调教得以进一步加快，我们得到了形形色色的酵母菌，它们可以吐放或分泌生物燃料、胰岛素、抗生素，以及其他各种工业用的小分子和大分子。

用不了多久，人类就能全权控制酵母了：科学家设计了一种完全人工合成的酵母基因组，其中三分之一以上已经构建完毕。他们表示，到今年底，这种100%人工合成的酵母就能投入发酵事业。

Sc2.0酵母拼图

在最新一期的《科学》杂志上发表了七篇论文，是横跨四大洲的数百名科学家几十年心血的结晶。

“酵母2.0”项目揭晓了第一种完全人工设计，而且部分已构建完成的的真核生物基因组。真核生物是指细胞中具备细胞核与其他细胞器并且由细胞膜包裹着的生物，酵母菌、植物、仓鼠、人类，所有复杂的生命形式都属于真核生物。

因此，为一个真核生物编写基因组，这事本身就非同小可。但更重要的是，人工合成的酵母基因组具有相对稳定、容易操控等优点，从而能够为生产新一代的药物、生物燃料和新型材料提供更大助力。

机缘巧合

2006年的一天，在约翰霍普金斯大学医学院，乔尔·巴德（Joel Bader）坐在生物医学工程系的办公室里，听见门外的休息室里传来兴奋的交谈声。

时任霍普金斯高通量生物中心（High Throughput Biology Center）主任的杰夫·贝基（Jef Boeke）正在和生物化学家斯里尼瓦桑·钱德拉塞嘉兰（Srinivasan Chandrasegaran）讨论一个问题：如何从零开始，构建出完整的酵母菌DNA。

巴德当时是一门计算医学课程的讲师，他也禁不住加入到这场讨论中。他指出，要进行如此大规模的基因组合成（约含1100万个碱基对），强有力的计算机和软件支持不可或缺。就这样，他也加入进来，成为Sc2.0的第三名团队成员。当时，该项目只有约翰霍普金斯大学一个基地，贝基刚在那里开设一门本科生课程，名为“基因组的构建”。

最开始的几年，他们招募到几十个分子生物学专业生，不分昼夜地泡在实验室，学会了如何将小段的核苷酸拼接起来，形成750个碱基对组成的DNA链。

接着，其他研究人员又将这些链条组装起来，最终形成最小的酵母染色体：3号染色体。

接着，他们将其植入活酵菌内。酵母菌有一种名为“同源重组”的酵母通路，可自然而然地将其拼接为更长的序列。

每段DNA的构建都需要很长时间，因此，贝基的学生和同事们每完成一个序列，就将其转化为质粒（一种可自主复制的环形DNA片段），并注入酵母或大肠杆菌内，暂时保存起来。

实验室冷柜里通常塞满了数以百计的培养平板，封存着各种不同状态的“休眠生命”，染色体拼图的不同模块就保存在它们的身体里。只有当集齐所有模块之后，他们才会唤醒细胞，将其注入新的酵母菌，完成最后的组装。

后来，贝基便将Sc2.0的基地搬到纽约大学朗格尼医学中心，巴德接任约翰霍普金斯高通量生物医学中心主任。渐渐地，团队规模就拓展到了500名科学家，以及世界各地的十个实验室，如中国、澳大利亚和苏格兰。

巴德在约翰霍普金斯大学的软件团队还开发了一款程序，用于指引并执行项目工作流，为基因组设计设定规则，这样一来，各实验室就可以遵循同样的流程，独立构建各自的染色体，实现大幅加速。2014年，这个国际化的研究团队公开了第一个完全人工合成的染色体。为拼凑这272,871个碱基对，他们共花了八年时间。

第17条染色体

这次，研究团队又新公布了五条染色体，其余染色体的设计也已经完成并公布——总共有17条染色体。

酶学家可能会注意到，这比野生酵母菌多了一条。那么，第17条是怎么来的呢？

要了解这个问题的答案，我们先得知道这样一点：酵母菌DNA就和所有DNA一样，充满了错误和冗余。

Sc2.0项目起步之初，是为了让酵母菌产生更多有用的化学物质。在进化过程中，酵母菌的很多功能都得到优化，但要想用它进行酶或抗生素的工业级生产，自然进化的酵母菌仍旧力不从心。

这并不意味着我们必须将酵母基因组完全推翻重建，只需从基因组中移除导致不稳定性的片段，重构整个基因组，这样，未来的研究者无论想量产何种化合物，就都可以按需定制了。

研究人员引入的最大改变之一，就是在基因组内安插了5000个DNA标签，作为Cre重组酶的的作用位点，用来按需制造基因变异。这种酶在与雌激素接触后，会搅乱这些人工合成的染色体序列——随机删除、复制和打乱基因。

这种方法名为SCRaMbLE（全称“由LoxP介导的演化，实现合成染色体的重组与修改）。通过植入这些位点，科学家就可以从一个小小的试管着手——其中装有上百万个基因完全一致的合成酵母细胞，随机重排这些酵母菌的基因，然后将它们暴露于各种压力环境之下，如高温高压。这有点像是增强版的自然选择，科学家得以轻松发现特定环境下更容易生存的新菌株，或是更适合生产燃料和药物的酵母工厂。

“我们将演化过程缩短了数百万年。”华裔生物工程师蔡毅之说，他最早与该项目结缘是在2010年，当时他还是贝基实验室的一名博士后。“我们的目标不是构建某种特定的酵母菌，而是获得那种听从工程学指挥的酵母菌。”现在，他在爱丁堡大学运营自己的实验室，负责构建第17条染色体。那也是唯一一条需要从零开始构建的染色体。

自打蔡毅之成立自己的实验室起，他就接手了这个项目。他离开约翰霍普金斯大学的时候，16个原有染色体都已经被人分走。他最后接到的任务，是将酵母菌的所有转录RNA——在蛋白质合成过程中，将氨基酸按顺序排列的分子——归集起来。转录RNA是蛋白质产生机制中不可或缺的一部分，但由于复制次数多，其不稳定性也是出了名的高。

Sc2.0的科学家们觉得，与其让它们散落在基因组的各个地方，不如集合到一处，美其名曰“派对染色体”。“所有调皮捣蛋的转录RNA都归入了一条专门的染色体，” 蔡毅之说。“也就是说，它们不会在基因组中到处捣蛋，所以（基因组）非常稳定，比所有自然演化的酵母菌基因都要稳定。”

广阔的商业应用前景

Sc2.0的酵母DNA不但更加稳定，而且更为精简。经过种种编辑和改造， 人造基因组的长度较“原版”大幅缩短，只有野生酵母菌基因组的8%。其结构稳固，不容易发生不可预测的变异（这会阻碍化学物质的生产过程），而满载转录RNA的第17条染色体一旦合成完毕，酵母菌就可以任你调教，提供无限的可能性。

业内人士对这种技术期待已久，联合生物能源研究所（Joint BioEnergy Institute）首席执行官、加州大学伯克利分校教授杰伊·基斯林（Jay Keasling）说。在加州大学伯克利分校，他的实验室通过生物工程手段培养出了一种酵母菌，可生产疟疾药物青蒿素。他对完全由人类设计而成的酵母菌满怀期待。“这给了我们更大的控制权——在这种生物体内植入东西，使之在特定条件下停止生长，或是生产更多的东西，”他说，“未来，这些生物体有着无限的工业化前景。”Sc2.0团队计划在年内完成合成工作。

当然，对任何酵母来说——哪怕是完全人工合成DNA的酵母——要在应用领域大展拳脚，就必须具备各种辅助系统，用来有效地分离、回收并提纯产出物。Sc2.0将这些问题留给了业界来解决。

虽然基因组尚未组装完毕，但他们已将目光投向酵母菌之外的世界。今年春末，该小组将在纽约组织召开会议，探讨如何降低合成基因组的成本。最终目标：将基因组合成的对象从酵母发展到植物，有朝一日，还有可能拓展到人类。

“难度至少要大上十倍。”这还纯粹是就技术本身而言，若是考虑到伦理方面的阻力，那就更是难上加难。